Luego de entrar a la agencia libre en la temporada muerta pasada, Semien firmó por un año y US$18 millones con los Azulejos y pasó del campo corto a la segunda base. El veterano resultó jugando 162 partidos con Toronto y pegó 45 cuadrangulares -- un récord para un jugador que vio acción principalmente como segunda base en una campaña -- con 102 impulsadas, 115 anotadas, 15 estafadas, promedio de .265 y OPS de .873. Además, fue convocado por primera vez al Juego de Estrellas.
El 2021 fue un gran repunte para Semien, luego de que bateó .223 con siete cuadrangulares y OPS de .679 en 53 juegos con los Atléticos en la abreviada campaña del 2020.